1954, settembre. L'agente federale Teddy Daniels viene inviato sull'isola di Shutter, al largo di Boston, dove si trova l'Ashecliffe Hospital, destinato alla detenzione e alla cura dei criminali psicopatici. Deve trovare una detenuta scomparsa, Rachel Salando, condannata per omicidio, ma un uragano si abbatte sull'isola, impedendo qualsiasi collegamento con il resto del mondo. Ma sull'isola, niente è davvero quello che sembra, e gli interrogativi si accavallano: come ha fatto la Salando a sparire nel nulla? Chi semina strani indizi in codice? E cosa sta cercando Teddy Daniels? Una detenuta scomparsa, oppure le prove che all'Ashecliffe Hospital si fanno esperimenti sugli esseri umani, o ancora qualcosa di più profondo, che lo tocca personalmente?