Dopo esser stati messi a dura prova nella tenuta Spencer, trasformata in laboratorio di ricerca genetica della Umbrella Corporation, i sopravvissuti della Squadra di Recupero e Tattiche Speciali (S.T.A.R.S.) di Raccoon City tentano di avvertire l'umanità dell'esistenza di una cospirazione finalizzata alla creazione di terrificanti armi biologiche. Ma la congiura è ancora in atto, come hanno modo di scoprire gli agenti quando vengono dichiarati fuorilegge dalle stesse persone che li hanno addestrati. Costretti alla clandestinità, decidono di portare avanti la battaglia per conto proprio, determinati a scovare gli esperimenti della Umbrella ovunque si nascondano.Il medico e biochimico Rebecca Chambers, unica superstite della Squadra Bravo, si unisce a una nuova forza d'assalto della S.T.A.R.S. nel momento in cui giungono voci di un altro esperimento condotto dalla Umbrella: sotto i crinali rocciosi di Caliban Cove, nel Maine, qualcuno sta mettendo insieme un esercito di non morti. All'interno di un faro spettrale, oltre un complesso labirinto di caverne e dentro al relitto di una nave, gli agenti devono affrontare altri abomini e impedire a un folle scienziato di scatenare la sua arma biologica contro l''umanità intera. Potrebbe però non esserci alcuna possibilità di successo, visto che il nuovo, aggressivo virus creato dalla Umbrella comincia a infettare proprio i suoi compagni...